PDF

Rocz Panstw Zakl Hig 2005, 56(1): 1-14

Metylacja DNA – alternatywny mechanizm chemicznej kancerogenezy
[DNA methylation – alternative mechanism of chemical carcinogenesis]

G. Kostka, K. Urbanek

STRESZCZENIE
Coraz powszechniej akceptuje się, że inicjację procesu chemicznej kancerogenezy należy rozpatrywać jako proces przekształceń komórki prawidłowej wywołany zmianami genetycznymi, czyli mutacyjnymi uszkodzeniami DNA i/lub zmianami epigenetycznymi, które uniemożliwiają prawidłową ekspresję genów przy zachowaniu niezmienionej sekwencji DNA. W ostatnich latach, epigenetyczne zmiany metylacji DNA należą do procesów intensywnie badanych. W komórkach wielu typów nowotworów stwierdzono zwiększony lub obniżony poziom metylacji sekwencji CpG w regionach promotorowych genów, zwłaszcza tych, których produkty białkowe biorą udział w regulacji cyklu komórkowego. Z uwagi, że metylacji DNA przypisywana jest rola w regulacji ekspresji genów, jej nieprawidłowy poziom w genach, które kodują białka uczestniczące w kontroli regulacji cyklu komórkowego czy też apoptozy, prowadzić może do zaburzenia homeostazy komórki, która jest przyczyną patologii prowadzącej między innymi do transformacji nowotworowej. Mechanizmy zmian aktywności transkrypcyjnej genów w wyniku metylacji cytozyny w sekwencji CpG nie są do końca wyjaśnione, aczkolwiek wiadomo już, że powyższa zależność ma związek ze zmniejszaniem się stopnia acetylacji histonów, co indukuje powstanie bardziej upakowanych struktur chromatyny w metylowanych rejonach chromosomowego DNA. Wśród chemicznych kancerogenów, znaczący udział mają związki, których działanie rakotwórcze nie jest związane z bezpośrednimi uszkodzeniami materiału genetycznego. Zmiany profilu metylacji DNA można rozpatrywać jako kluczowy mechanizm rakotwórczego działania niegenotoksycznych kancerogenów (NGCs). Przypisywana znacząca rola niegenotoksycznym czynnikom w rozwoju procesu nowotworowego wskazuje, że mechanizmy ich działania należy rozważać w perspektywie określającej ryzyko dla zdrowia ludzi narażonych na ten rodzaj zanieczyszczeń środowiskowych.

 

ABSTRACT
It is increasingly accepted that the initiation of chemical carcinogenesis should be considered as a transformation process of a normal cell caused by genetic changes, i.e. mutational DNA damage and/or epigenetic changes, which render normal gene expression impossible with the preservation of the DNA sequence intact. Epigenetic DNA methylation changes have been among the most extensively investigated processes in the recent years. Many types of cancer cells have been found to exhibit an increased or reduced level of CpG sequence methylation in promoter regions of genes, especially the genes whose protein products take part in the control of cell cycle regulation. In view of the fact that DNA methylation is thought to play a role in gene expression, its abnormal level in the genes that encode proteins participating in the control of the cell cycle and apoptosis regulation may disturb cell homeostasis resulting in pathologies that may, in turn, lead to neoplastic transformation. Although changes in the mechanisms of transcriptional activity caused by methylation of cytosine in CpG sequences have not been completely elucidated, it has been determined that this relationship is associated with a decreased level of histone acetylation, which induced a more densely-packaged chromatin structures in the methylated regions of chromosomal DNA. A large proportion of chemical carcinogens consists of chemicals whose carcinogenic activity is not related to direct damage of the genetic material. The changes in DNA methylation are being considered as one mechanism of action for non-genotoxic carcinogens (NGCs). The significance of non-genotoxic agents in the development of the carcinogenesis rocess indicate that their mechanisms of the action should be investigated in terms of health hazards they pose to humans exposed to this type of environmental pollutants.

Liczba pobrań: 1526