PDF

Rocz Panstw Zakl Hig 2002, 53(4): 321-332

Rola receptorów jądrowych w indukcji form molekularnych cytochromu P-450 pod wpływem substancji obcych
[The role of nuclear receptors in cytochrome P-450 induction by xenochemicals]

D. Palut, G. Kostka. P. Struciński

STRESZCZENIE
Artykuł podsumowuje osiągnięcia ostatnich lat, wskazujące na udział sierocych receptorów z rodziny receptorów jądrowych w regulacji transkrypcji genów CYP, kodujących cytochromy P- 450. Metabolizm substancji obcych i rola izoenzymów cytochromu P450 (CYP) w aktywacji i detoksykacji ksenobiotyków powszechnie występujących w środowisku, stanowią istotny element molekularnej farmakologii i toksykologii. W ostatnich latach znacznych postępów dokonano w zrozumieniu mechanizmów poprzez które substancje obce wpływają na procesy metaboliczne zależne od CYP. Udowodniono rolę trzech sierocych receptorów jądrowych: CAR (konstytutywny receptor adrostanu), PXR (receptor pregnanu X) i PPAR (receptor aktywowany przez czynniki proliferacji peroksysomów) w indukcji wątrobowych CYPs zaliczanych do rodziny CYP2, CYP3 i CYP4. Produkty genów CYP takie jak CYP3A, CYP2B i PPAR są niezbędne w metabolizmie endogennych steroidów, kwasów tłuszczowych oraz różnych ksenobiotyków, w tym i leków. Wykazano, że receptor SXR (receptor steroidów i ksenobiotyków), który aktywuje CYP3A może również aktywować transkrypcję genów CYP2B poprzez rozpoznanie elementów odpowiedzi na fenobarbital (PBER). Z kolei sierocy receptor CAR aktywować może transkrypcję genu CYP3A poprzez element odpowiedzi SXR/PXR. Związanie SXR/PXR z regionem DNA wiążącym receptor typu odwrócone powtórzenie (IR- 6) i proste powtórzenie (DR-4), aktywowało odpowiednio transkrypcję genu CYP3A4 u ludzi i CYP3A23 u szczura. Obserwacje te stanowią racjonalne wyjaśnienie aktywacji przez ksenobiotyki różnorodnych klas genów CYP jak również interakcji pomiędzy lekami. Sądzi się, że egzogenne i endogenne ligandy działające jako aktywatory receptorów jądrowych mogą wywoływać zaburzenia w homeostazie komórkowej.

 

ABSTRACT
This review summarizes recent findings indicating that members of the orphan nuclear receptor superfamily regulate the synthesis of their CYP genes which code CYP enzymes involved in metabolism of endogenous and exogenous compounds. The foreign compound metabolism and the role played by individual cytochrome P450 (CYP) enzymes in the activation and detoxification of xenochemicals prevalent in the environment are important areas of molecular pharmacology and toxicology. The advances in our understanding of the mechanisms through which foreign chemicals impact on these CYP-dependent metabolic processes have been made during the past years. Role for three „orphan” nuclear receptor superfamily members, designated CAR (constitutive androstane receptor), PXR/SXR (pregnelone X receptor) and PPAR (peroxisome proliferator activated receptor), in respectively mediating the induction of hepatic CYPs belonging to families CYP2, CYP3, and CYP4 has now be established. The CYP gene products such as CYP3A, CYP2B and PPAR are essential for metabolism of endogenous steroid hormones, fatty acids and various xenobiotics including drugs. Unexpectedly, it has been shown that SXR, which regulate CYP3A, can also regulate CYP2B via recognition of the Phenobarbital response element (PBRE). In a type of functionally symmetry, orphan receptor CAR was found to activate CYP3A through SXR/PXR response element. Indeed, SXR/PXR bind to inverted (IR-6) and direct (DR-4) response element localized to regulatory DNA regions of human CYP3A4 and rat CYP3A23 genes, respectively. These observations provide a rational explanation for the activation of multiple CYP gene classes by certain xenobiotics as well as the propensity for drug-drug interactions. In addition, both endogenous and egzogenous ligands which act as activators of nuclear receptors can result in disruption of cellular homeostasis.

Downloads: 1584